Laba ražošanas prakse (LRP): zāļu un kosmētikas tiesību akti

Laba ražošanas prakse (LRP) ir juridiski saistošu kvalitātes noteikumu kopums attiecībā uz zāļu ražošanu, sākot no telpām un personāla līdz dokumentācijai un partijas izlaišanai. ES katram zāļu ražotājam ir nepieciešama ražošanas licence un jāievēro LRP, savukārt kosmētikas līdzekļiem arī ir nepieciešama LRP, taču atbilstība tiek uzskatīta par spēkā esošu, ja tiek ievērots saskaņotais standarts EN ISO 22716.

Nīderlandē Veselības un jaunatnes aprūpes inspekcija (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) pārbauda farmaceitiskos ražotājus un izsniedz labas ražošanas prakses (LRP) sertifikātus. Kosmētikai piemēro citu režīmu un citu uzraudzības iestādi. Tālāk mēs paskaidrojam, no kurienes nāk LRP noteikumi, kādas ir to prasības, kas ir atbildīgs un kas notiek, ja ražotājs tos neievēro.

Kas ir LRP?

Laba ražošanas prakse (LRP) ir kvalitātes nodrošināšanas sistēma, kas nodrošina, ka produkti tiek konsekventi ražoti un kontrolēti saskaņā ar fiksētiem standartiem, kas cilvēkiem paredzētām zālēm noteikti Komisijas Direktīvā (ES) 2017/1572. Ideja ir tāda, ka kvalitāti nevar pārbaudīt produktā pēc tam; tā ir jāiekļauj katrā ražošanas posmā.

Tāpēc LRP nosaka, kā un kādos apstākļos zāles tiek ražotas. Tiek pārbaudīti visi materiāli, starpprodukti un gatavais produkts, un katrs solis tiek reģistrēts partijas dokumentācijā. Ja vēlāk partijā rodas problēma, ir jābūt iespējai izsekot, kā tā tika ražota, kas to testēja un kādi materiāli tika izmantoti.

Labas ražošanas prakses (LRP) uzmanības centrā ir tipiski farmaceitiskās ražošanas riski, piemēram, savstarpēja piesārņošanās (viena produkta piesārņojums ar cita produkta sastāvdaļām) un sajaukšana nepareizas marķēšanas dēļ. Tā ir daļa no plašākas farmaceitiskās kvalitātes sistēmas, kas aprakstīta EudraLex 4. sējuma 1. nodaļā, un kas aptver arī produktu izstrādi, riska pārvaldību un nepārtrauktu uzlabošanu.

Labas ražošanas prakses (LRP) principi ir svarīgi arī starptautiskajai tirdzniecībai. Lielākā daļa valstu atļauj importēt un pārdot tikai zāles, kas ražotas saskaņā ar atzītiem LRP standartiem. ES ir noslēgusi savstarpējas atzīšanas nolīgumus ar vairākām valstīm, tostarp Amerikas Savienotajām Valstīm, saskaņā ar kuriem iestādes paļaujas uz citu valstu LRP pārbaudēm.

No kurienes nāk GMP noteikumi?

Labas ražošanas prakses (LRP) principi tika izstrādāti Amerikas Savienotajās Valstīs pēc virknes incidentu ar piesārņotām un nedrošām zālēm. 1938. gada ASV Federālais pārtikas, zāļu un kosmētikas likums noteica, ka pirms zāļu laišanas tirgū ir jāpierāda to drošība, un LRP prasības ASV likumiem tika pievienotas 1960. gs. sešdesmitajos gados. Vēlāk Pasaules Veselības organizācija publicēja starptautiskās LRP vadlīnijas.

ASV

Uzņēmumiem, kas eksportē zāles uz Amerikas Savienotajām Valstīm, ir jāievēro Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) spēkā esošie labas ražošanas prakses (cGMP) noteikumi. Tie ir izklāstīti Federālo noteikumu kodeksa 21. sadaļā, jo īpaši 210. un 211. daļā attiecībā uz gatavajām zālēm.

Eiropas Savienība

ES pamatnoteikumi attiecībā uz cilvēkiem paredzētām zālēm ir noteikti Direktīvā 2001/83/EK. Labas ražošanas prakses (LRP) principi attiecībā uz cilvēkiem paredzētām zālēm ir noteikti Komisijas Direktīvā (ES) 2017/1572, kas aizstāja veco Direktīvu 2003/94/EK. Aktīvajām vielām piemēro Komisijas Deleģēto regulu (ES) Nr. 1252/2014. Veterinārajām zālēm LRP tagad izriet no Regulas (ES) 2019/6 par veterinārajām zālēm un tās īstenošanas noteikumiem.

Detalizētas vadlīnijas ir atrodamas EudraLex 4. sējumā , kas ir ES zāļu noteikumu krājums. Tā darbojas kā praktiska rokasgrāmata labas ražošanas prakses (LRP) principu piemērošanai, ar nodaļām par kvalitātes sistēmu, personālu, telpām un aprīkojumu, dokumentāciju, ražošanu, kvalitātes kontroli, ārpakalpojumu darbībām, sūdzībām un atsaukumiem, kā arī pašpārbaudi, kā arī pielikumiem konkrētiem produktiem, piemēram, sterilām zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) koordinē zāļu pārbaudes un zinātnisko novērtēšanu ES.

Nīderlande

Nīderlandē ES noteikumus īsteno Zāļu likums (Geneesmiddelenwet). Ikvienam, kas ražo zāles, tostarp iepako un marķē, ir nepieciešama ražošanas licence (fabrikantenvergunning) un jāievēro labas ražošanas prakses (GMP) noteikumi. Licenci izsniedz Veselības, labklājības un sporta ministra vārdā pēc IGJ pārbaudes. Zāļu novērtēšanas padome (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) izvērtē tirdzniecības atļauju pieteikumus.

Papildus labas ražošanas prakses (LRP) noteikumiem var būt piemērojami arī citi noteikumi. Viltotu zāļu direktīva (2011/62/ES) un Deleģētā regula (ES) 2016/161 pieprasa unikālu identifikatoru un ierīci pret viltošanu uz lielākās daļas recepšu zāļu iepakojuma. Vielas, ko var izmantot zāļu ražošanai (prekursori), regulē atsevišķi ES un Nīderlandes noteikumi, un kontrolējamām vielām piemēro Opija likumu (Opiumwet).

Ko GMP prasa praksē?

Labas ražošanas prakses (LRP) prasībām ir nepieciešama dokumentēta farmaceitiskās kvalitātes sistēma, kas aptver personālu, telpas, iekārtas, materiālus, ražošanu, kvalitātes kontroli un sūdzības. Ražotājam tā ir jāizveido, jāpiemēro un jāatjaunina, arī zālēm, kas paredzētas tikai eksportam.

Praksē galvenās prasības ir šādas.

• Kvalificēts, apmācīts personāls ar skaidri aprakstītiem uzdevumiem un higiēnas noteikumiem, tostarp pienākumu ziņot par slimībām vai atvērtām brūcēm, kas varētu ietekmēt produktu
• Piemērotas telpas un aprīkojums, kas ir kvalificēts, iztīrīts un uzturēts
• Apstiprināti materiāli, konteineri un etiķetes, kā arī izejvielu, starpproduktu un gatavo produktu pareiza marķēšana
• Rakstiskas, apstiprinātas darba instrukcijas (standarta darbības procedūras) skaidrā valodā un apmācība to lietošanā
• Validēti ražošanas procesi un pilnīgas partijas uzskaites dati, kas apliecina, ka katrs solis ir veikts pareizi
• Katras novirzes no norādījumiem reģistrēšana un izmeklēšana
• Kvalitātes kontrole ar atbilstošām laboratorijām un instrumentiem, kā arī katras partijas pilnīga izsekojamība no izejvielas līdz klientam
• Pareiza uzglabāšana un transportēšana, partiju atsaukšanas procedūra un pareiza kvalitātes sūdzību izskatīšana

Dokumentācija ir sistēmas pamatā. Pārbaužu pamatprincips ir vienkāršs: ja kaut kas netika reģistrēts, tas nenotika. Process, kas tiek veikts pareizi, bet nav dokumentēts, joprojām tiks uzskatīts par LRP nepilnību.

Kas ir atbildīgs uzņēmuma ietvaros?

Labas ražošanas prakses (LRP) ietvaros konkrēti pienākumi ir uzticēti galvenajiem darbiniekiem: ražošanas vadītājam, kvalitātes kontroles vadītājam un kvalificētajai personai (KP). Ražošanas un kvalitātes kontroles vadītājiem jābūt neatkarīgiem vienam no otra.

Kvalificētajai personai ir īpašs juridiskais statuss. Saskaņā ar Direktīvu 2001/83/EK un Zāļu likumu katram ražotājam pastāvīgi jābūt vismaz vienai kvalificētai personai. Kvalificētai personai ir jāapliecina, ka katra partija ir ražota un pārbaudīta saskaņā ar likumu un tirdzniecības atļauju pirms tās izlaišanas. Bez šīs sertifikācijas partiju nedrīkst laist tirgū. Kvalificētai personai ir arī personīga atbildība, tāpēc kvalificētas personas parasti vēlas skaidru rakstisku savu uzdevumu aprakstu un pilnvaras apturēt partijas ražošanu.

Kā jūs organizējat ārpakalpojumus un kvalitātes līgumus?

Ja uzņēmums ražošanas vai testēšanas pakalpojumus nodod citam uzņēmumam, labas ražošanas prakses (LRP) noteikumi paredz rakstisku līgumu, kurā noteikti katras puses pienākumi. EudraLex 4. sējuma 7. nodaļā ir aprakstīts, kas jāiekļauj šādā kvalitātes līgumā.

Līgumslēdzējs joprojām ir atbildīgs par sava produkta kvalitāti un viņam ir jānovērtē, vai līgumražotājs ir kompetents. Kvalitātes līgumā cita starpā ir noteikts, kas izlaiž partijas, kā tiek ziņots par novirzēm un izmaiņām, vai ir atļauta apakšuzņēmēju piesaiste un kā notiek auditi. No juridiskā viedokļa ir lietderīgi saskaņot kvalitātes līgumu ar komerciālo piegādes līgumu. Konflikti starp abiem, piemēram, par to, kurš sedz atsaukšanas izmaksas, bieži vien atklājas tikai tad, kad partija tiek noraidīta.

Kas uzrauga GMP un kas notiek, ja jūs to neievērojat?

Nīderlandē IGJ periodiski pārbauda ražotājus un, ja tie atbilst prasībām, izsniedz LRP sertifikātu. Ja ražotājs neatbilst prasībām, tam var atteikt LRP sertifikātu un tā ražošanas licenci var apturēt vai atsaukt.

Pēc EMA vai CBG pieprasījuma IGJ pārbauda arī ražotājus ārpus ES. Ja tirdzniecības atļaujā minētais ražotājs nedarbojas saskaņā ar labu ražošanas praksi (GMP), CBG, konsultējoties ar IGJ un citām Eiropas iestādēm, var pieņemt lēmumu izslēgt šo ražotāju no atļaujas dokumentācijas. Ja tas varētu izraisīt zāļu trūkumu Nīderlandē, tirdzniecības atļaujas turētājam par to jāziņo Zāļu trūkuma un defektu paziņošanas centram (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).

IGJ var arī noteikt administratīvus pasākumus, piemēram, rīkojumu par soda naudas (last onder dwangsom) vai administratīvu naudas sodu (bestuurlijke boete) saskaņā ar Zāļu likumu. Pret šādiem lēmumiem jūs varat iesniegt iebildumus (bezwaar) iestādē un pēc tam pārsūdzēt administratīvajā tiesā. Termiņš iebildumu iesniegšanai ir sešas nedēļas no lēmuma nosūtīšanas dienas (Vispārējā administratīvo tiesību likuma, Awb, 6:7. pants).

GMP neievērošanai var būt arī civiltiesiskas sekas. Pircējs vai licences ņēmējs var saukt pie atbildības ražotāju par līguma pārkāpumu, un bojāta produkta ražotājs ir atbildīgs cietušo personu priekšā saskaņā ar BW 6:185. līdz 6:193. panta noteikumiem par produkta atbildību. Prasību gadījumā par miesas bojājumiem mēs klientus vēršamies pie miesas bojājumu speciālista.

Vai GMP attiecas arī uz kosmētiku?

Jā. Saskaņā ar ES Kosmētikas līdzekļu regulas (EK) Nr. 1223/2009 8. pantu kosmētikas līdzekļi jāražo saskaņā ar labu ražošanas praksi (LRP). Atbilstība tiek uzskatīta par spēkā esošu, ja ražošanā ievērots attiecīgais saskaņotais standarts, kas ir EN ISO 22716:2007.

ISO 22716 standarts ietver vadlīnijas kosmētikas līdzekļu ražošanai, kontrolei, uzglabāšanai un nosūtīšanai. Tas aptver personālu, telpas, iekārtas, izejvielas, ražošanu, kvalitātes kontroli, novirzes, sūdzības, atsaukumus un iekšējās revīzijas. Pašā standartā ir norādīts, ka tas neattiecas uz pētniecību un attīstību, gatavo produktu izplatīšanu, personāla drošību vai vides aizsardzību.

Standarta izmantošana ir brīvprātīga, taču tas ir vienkāršākais veids, kā pierādīt atbilstību. Ražotājam, kas izmanto citu metodi, ir jāspēj pierādīt, ka tā sasniedz tādu pašu kvalitātes un drošības līmeni.

Nīderlandē Kosmētikas regulu papildina Preču likuma dekrēts par kosmētikas līdzekļiem (Warenwetbesluit cosmetische producten). Kosmētikas uzraudzību veic Nīderlandes Pārtikas un patēriņa preču drošības iestāde (NVWA), nevis IGJ. Atbildīgajai personai, kas laiž kosmētikas līdzekli ES tirgū, ir jāglabā produkta informācijas lieta, kurā iekļauts ražošanas metodes apraksts un atbilstības labas ražošanas prakses (LRP) paziņojums (Kosmētikas regulas 11. pants).

Kas jums kā līgumslēdzējam būtu jāpārbauda?

Ja ražošanu vai testēšanu uzticat ārpakalpojumā, jūs joprojām esat atbildīgs par sava produkta kvalitāti saskaņā ar EudraLex 4. sējuma 7. nodaļu. Pārbaudiet vismaz sekojošo:

• Ka līgumražotājam ir derīga ražošanas licence un pašreizējais LRP sertifikāts, piemēram, EudraGMDP datubāzē.
• Ka rakstiskā kvalitātes līgumā ir noteikts, kas izlaiž partijas un kura kvalificētā persona tās sertificē.
• Jums ir tiesības veikt vietnes auditu un tikt informētam par novirzēm un izmaiņām.
• Šī apakšuzņēmuma līgumu slēgšana ir izslēgta vai tai ir nepieciešama jūsu iepriekšēja rakstiska piekrišana.
• Ka piegādes līgumā un kvalitātes līgumā ir teikts viens un tas pats par atsaukšanas izmaksām un atbildību.

Kas jums kā līgumražotājam būtu jāpārbauda?

Kā līguma izpildītājam jums ir jāievēro GMP katrai darbībai, ko veicat, un IGJ jūs pārbauda tieši. Pirms parakstīšanas pārbaudiet šos punktus:

• Ka jūsu ražošanas licence aptver līgumā minētās zāļu formas un darbības.
• Ka kvalitātes līgums nepārnes uz jums atbildību, kas pieder tirdzniecības atļaujas turētājam.
• Ka jūsu atbildība par noraidītu vai atsauktu partiju ir ierobežota piegādes līgumā.
• Ka jūsu kvalificētajam speciālistam ir rakstiska pilnvara apturēt partijas ražošanu neatkarīgi no komerciālā spiediena.
• Ka novirzes, sūdzības un izmaiņas tiek ziņotas līgumslēdzējam noteiktajā termiņā.

Ko mēs varam jūsu labā darīt ar GMP?

Mēs konsultējam ražotājus, līgumražotājus un izplatītājus farmācijas un kosmētikas tiesību jautājumos; vairāk par šo darbu var uzzināt mūsu korporatīvo juristu lapā.

• Mēs izstrādājam un pārskatām kvalitātes līgumus saskaņā ar EudraLex 4. sējuma 7. nodaļu.
• Mēs saskaņojam kvalitātes līgumus ar piegādes līgumiem, tostarp atsaukšanas izmaksas un atbildības ierobežojumus.
• Mēs sagatavojam iebildumu pret IGJ naudas sodu vai rīkojumu, par kuru piemērojams sods, un iesniedzam to sešu nedēļu termiņā.
• Mēs pārskatām jūsu kvalificētās personas juridisko statusu un izstrādājam skaidru uzdevuma aprakstu.
• Pirms kosmētikas līdzekļa laišanas tirgū mēs izvērtējam produkta informācijas failu un GMP paziņojumu.

Kopsavilkums

• Labas ražošanas prakses (LRP) prakse ir juridiski saistoša zāļu ražošanas kvalitātes sistēma, kuras pamatā ES ir Direktīva 2001/83/EK, Direktīva (ES) 2017/1572 un EudraLex 4. sējums.
• Nīderlandē ražotājiem ir nepieciešama ražošanas licence saskaņā ar Zāļu likumu; IGJ veic pārbaudes un izsniedz GMP sertifikātus.
• Katra partija pirms izlaišanas ir jāsertificē kvalificētai personai.
• Izmantojot ārpakalpojumus, rakstisks kvalitātes līgums ir obligāts; saskaņojiet to ar savu komerclīgumu.
• Kosmētikas līdzekļu gadījumā laba ražošanas prakse (LRP) ir noteikta saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 1223/2009 8. pantu, un atbilstība tiek pieņemta, ja tiek ievērots EN ISO 22716 standarts; uzraudzību veic NVWA.

Biežāk uzdotie jautājumi